在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的制藥業(yè)，存在著開(kāi)發(fā)新技術(shù)的永無(wú)止境的需求。連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)能夠促進(jìn)活性藥物成分(API)的發(fā)現(xiàn)，以及簡(jiǎn)化藥物制造路線提供新方法。與標(biāo)準(zhǔn)的間歇反應(yīng)器不同，反應(yīng)是在管道或微通道內(nèi)，以連續(xù)流動(dòng)的方式進(jìn)行。

在過(guò)去的20年里，流動(dòng)化學(xué)在學(xué)術(shù)和工業(yè)領(lǐng)域都取得了重大的進(jìn)展。連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)使得傳統(tǒng)批量方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)，并有助于原料藥生產(chǎn)加工方式的改進(jìn)以降低成本。流動(dòng)化學(xué)技術(shù)可以覆蓋從簡(jiǎn)化的系統(tǒng)到高度自動(dòng)化的平臺(tái)，這些技術(shù)將會(huì)對(duì)制藥行業(yè)未來(lái)產(chǎn)生重大影響。

在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中化學(xué)反應(yīng)的好處很多，在許多方面都得到了很好的證明。雖然流動(dòng)化學(xué)有很多好處，但它并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的概念。

很多化學(xué)問(wèn)題的解決方案取決于在連續(xù)流動(dòng)中的許多變量，比如傳熱和傳質(zhì)混合效率，反應(yīng)條件的可控等。在連續(xù)流動(dòng)化學(xué)中，這些變量的微小變化都可能對(duì)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生影響。

在過(guò)去的幾年里，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，也讓我們發(fā)現(xiàn)了在連續(xù)流動(dòng)化學(xué)中運(yùn)行反應(yīng)的許多額外優(yōu)點(diǎn)。美國(guó)Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了一篇綜述，概述了過(guò)去8年流動(dòng)化學(xué)在醫(yī)藥行業(yè)的許多進(jìn)展和廣泛應(yīng)用。盡管還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠全面，但您會(huì)從中發(fā)現(xiàn)許多間歇流動(dòng)反應(yīng)案例，都可以轉(zhuǎn)化為連續(xù)流動(dòng)化學(xué)來(lái)實(shí)施。

流動(dòng)化學(xué)的應(yīng)用和解決方案（1）--- 高溫反應(yīng)應(yīng)用

對(duì)于一些化學(xué)反應(yīng)， 連續(xù)流反應(yīng)器系統(tǒng)可以通過(guò)背壓閥調(diào)節(jié)連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)體系的壓力，從而提高反應(yīng)溫度。

在連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)中，反應(yīng)體系溶劑可以被加熱到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其沸點(diǎn)的溫度，溫度升高可以加速反應(yīng)進(jìn)行，一些不易發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)可以在連續(xù)流動(dòng)下順利合成。另外，選擇溶劑的范圍變寬，可以使用更環(huán)保的溶劑作為高溫介質(zhì)，促進(jìn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。

案例1  環(huán)狀吡啶的高溫連續(xù)流動(dòng)合成

新型的吲哚連續(xù)流動(dòng)合成方法使用甲苯作為溶劑，反應(yīng)溫度在160-220℃之間。在傳統(tǒng)釜式工藝中，由于該反應(yīng)過(guò)程涉及合成吲哚類(lèi)起始原料，考慮到疊氮化物的穩(wěn)定性和安全性，釜式工藝通常避免將該反應(yīng)加熱到較高溫度，通常以二甲苯為溶劑，在回流情況下進(jìn)行反應(yīng)。然而在連續(xù)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)器中，這些風(fēng)險(xiǎn)可以被控制。可以使用甲苯為溶劑，從而大大簡(jiǎn)化了分離過(guò)程。

康寧連續(xù)流反應(yīng)器單個(gè)G1模塊反應(yīng)體系內(nèi)容積可以被小化為幾毫升，同時(shí)優(yōu)良的傳熱效率和多溫區(qū)控溫方式可以實(shí)現(xiàn)定位加熱和控溫， 在連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中中間體產(chǎn)生及時(shí)被消耗，大大提高了反應(yīng)的穩(wěn)定性和安全可控性。

連續(xù)流動(dòng)合成方法已被應(yīng)用于雜環(huán)化合物合成快速篩選，并且實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，非常方便快捷的實(shí)現(xiàn)反應(yīng)篩選和放大生產(chǎn)。

案例2  連續(xù)流反應(yīng)器高溫應(yīng)用放大生產(chǎn)

連續(xù)流高溫應(yīng)用并不局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用連續(xù)流反應(yīng)器設(shè)備進(jìn)行Overman重排反應(yīng)。經(jīng)過(guò)優(yōu)化，成功應(yīng)用連續(xù)流反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了連續(xù)84小時(shí)的量產(chǎn)運(yùn)行，得到了>95公斤的終產(chǎn)品。

康寧反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)室設(shè)備研究出的工藝結(jié)果，可無(wú)縫放大到康寧大規(guī)模生產(chǎn)型反應(yīng)器，確保反應(yīng)安全性和性能重現(xiàn)性，消除中試環(huán)節(jié)，節(jié)省時(shí)間和投資，縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。

康寧GP4反應(yīng)器單臺(tái)年通量高可達(dá)3500噸，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

參考文獻(xiàn)：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019

康寧反應(yīng)器技術(shù)

康寧高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技術(shù)為客戶提供具有成本效益的解決方案，專業(yè)的工程支持，以及超過(guò) 160 年的材料和制程經(jīng)驗(yàn)。

康寧AFR的*設(shè)計(jì)和系統(tǒng)集成，可實(shí)現(xiàn)從化學(xué)品的實(shí)驗(yàn)室可行性驗(yàn)證到工藝開(kāi)發(fā)優(yōu)化、再到工業(yè)級(jí)大批量生產(chǎn)之間的無(wú)縫對(duì)接，適用于30~50% 的醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化學(xué)品和特種化學(xué)品的合成生產(chǎn)。